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时间: 2018年09月13日

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氩气的生物学效应

在化学元素表中,零族是一类比较特殊的物质,这些物质大部分是化学性质非常不活泼的单原子气体,人类在发现这些元素时有许多传奇故事。在地球上,人类首先发现的稀有气体是氩。现在初步研究提示,懒惰气体氩气可能具有十分重要的临床应用价值。这里给大家进行简单介绍,以引起相关同行的关注。

一、懒惰气体氩气的发现

英国化学家卡文迪许在1785年发现了氢,他试图把空气中的氮气和氧气去除。他先在空气中通入过量的氧气,用放电法使空气中的氮气和氧气反应生成一氧化氮,然后用碱溶液吸收一氧化氮,剩余的氧再用红热的铜除去。但即使把所有的氮气和氧气都除去了,仍然存在着少量的残余气体。卡文迪许报道了他的这项实验结果,但在当时没有引起其他化学家的注意,他本人也没有再进一步研究。其实,在这“残余气体”内就隐藏着另外一族的化学元素。如此一来,发现新元素的机会就这样从他身边溜走了。

一个世纪后,英国物理学家瑞礼男爵三世在研究大气中各种气体的密度时,发现从空气中除去氧气以后,所得到“氮气”的密度是1.2 572 g/L,然而从氮化物中制得氮的密度是1.2 507 g/L。虽然两者之间的差异只显现在第三位小数上,但已经超过了当时的实验误差范围。瑞礼无法给予合理的解释,便把这个实验事实公布于世,征求解答。后来,英国化学家瑞姆赛爵士继续这项研究,经过瑞礼和瑞姆赛反复的实验,得到一种空气的残余气体,这种气体的体积约占原空气体积的1%,而且比氮气稍重,经过光谱分析后才断定这种气体是一种新元素。在1894年,瑞礼和瑞姆赛宣布了这一元素的发现,并且把它定名为argon,古希腊文有“懒惰”的意思,中文的译名是“氩”。这也就是在科学界中广被传说的“第三位小数的胜利”。

二、高压氩具有麻醉作用

氩的原子序数为18,零度条件下,密度为1.784 g/L,比氮的密度1.251 g/L稍高。在27度条件下,氩的热传导系数为0.0178W/mK,氮的热传导系数为0.0260 W/mK。关于氩的生物学效应,早见于二十世纪30年代的潜水医学研究,该研究的目的是为探索一些空气中的气体成分是否适用于潜水呼吸。在经过大胆的亲自参与的试验后,潜水医学研究者发现氩的麻醉作用高于氮气。不过高压下两者在呼吸阻力和心理学效应无明显区别。根据righting reflex(ED50)评估氩的麻醉作用,小鼠为15.2 atm,但Sprague–Dawley雄性大鼠为27.0 atm(+/-2.6 atm)。显然在常压下,氩气没有任何麻醉作用。

三、氩气的器官保护作用

关于氩气的器官保护作用,研究是较多的神经保护作用。俄罗斯研究者在描述了氩气的神经保护作用。他们评价了氩气对低氧混合气呼吸引起的低氧损伤。Soldatov等发现,通过增加氩气的浓度(25 to 77%),可以显著提高低氧情况下动物存活率。可以改善人类在低氧情况下复杂操作和智力技能。Yarin等发现氩氧混合气体(21% O2/5% CO2/74% argon)暴露48小时可以显著减轻顺铂和庆大霉素诱导的新生大鼠耳蜗听毛细胞损伤。

许多年以后,Ma(马大青)等证明,75%的氩气处理24小时可以显著保护90分钟缺氧联合低糖诱导的神经细胞损伤。其保护效应和另一个更的具有生物活性的惰性气体氙气的效应(马大青是国际上研究氙气的效应较多的学者)。同时没有发现氖和氪存在类似效应。而氦的效应反而是损伤效应。

在相对复杂的离体模型中,Loetscher等发现氩气对氧糖剥夺和脑创伤(这个模型怎么作)脑片培养的海马损伤具有显著的保护作用。通过比较25, 50 和74%等不同的氩气浓度,结果发现,50%的氩气浓度可产生理想的保护效果。在损伤后3小时,氩气仍可以表现出保护效应。这提示氩气具有潜在的临床应用价值。上述发现都是在离体条件下发现的。

Ryang等使用在体模型,验证了氩气的神经保护效应。拴线法造成局部缺血2小时再灌注MCAO大鼠模型,诱导缺血1小时后,动物分别通过面罩呼吸50% argon/50% O2或50% N2/50% O2 for 1小时。再灌注24小时后,和对照组相比,氩气治疗组动物脑梗死体积显著减小,同时动物的一般状况明显改善。David等采用纹状体注射NMDA或MCAO模型,结果发现50%,氩气治疗可以显著减少NMDA注射和MCAO诱导的脑损伤。如果在损伤后氩气治疗,虽然皮层仍可以产生保护作用,但对皮层下损伤具有促进作用,对神经功能缺陷无明显影响。和大多数神经保护作用类似,在MCAO模型,缺血过程50%的氩气的治疗作用超过缺血后治疗效果。

在心脏停止引起的神经损伤模型中,Brucken等发现大鼠7分钟心室纤颤复苏后可引起明显的神经功能异常。复苏后呼吸70% argon 1 h,7天后神经功能异常明显缓解。同时新皮层和海马CA 3/4神经细胞坏死数量明显减少。Argon的神经保护效应在新生儿脑缺血缺氧模型中也被研究过,Zhuang等发现,70%的Argon、氦和氙,分别在缺氧后治疗2小时,均可以明显改善中度(90分钟)新生儿缺血缺氧脑病。Argon提高海马细胞存活的作用比氦和氙更明显。只有Argon和氙可以减少严重新生儿缺血缺氧脑病(120min)的脑梗死体积。结果提示,Argon和氙的神经保护作用强于氦。这是关于Argon、氦和氙这些气体效应的在体效应的直接比较。

尽管对Argon的有利效应有比较明确的认识,但目前对其作用机制仍了解很少。在高压条件下,有人推测Argon可以通过激活GABA受体上benzodiazepine结合位点,促进GABA受体效应。而在体  和离体证据表明,GABA受体激活具有神经保护效应。采用计算机模拟方法,Seto等发现Argon可以通过范德华力和人血清白蛋白安氟醚结合位点结合。David等认为,Argon具有类似氧气的效应,可能是其神经保护作用的原因。Argon和氧气的协同效应也可以解释对NMDA诱导的神经细胞死亡的保护作用。可以通过调节NMDA受体上的氧化还原调节模式,抑制NMDA受体活性,减少谷氨酸诱导的神经细胞死亡。Argon提高细胞内细胞存活蛋白表达,对抗细胞凋亡,可能也是神经保护的重要原因。

也有大量证据表明,惰性气体可以和细胞内信号分子相互作用,如一种普遍存在的MAPK家族蛋白成员,关键的细胞内信号传导分子ERK 1/2,根据不同的刺激类型,ERK 1/2可以介导基因转录、细胞增殖和分化。Fahlenkamp等发现,Argon可通过MEK促进小胶质细胞、神经细胞和星形胶质细胞内ERK 1/2活性。

肾脏保护作用和心脏保护作用也已经有了研究,但相对神经保护作用,内容比较少。

四、氩气的临床应用前景

惰性气体的优势是对人和动物没有毒性作用,这是继续深入研究这些气体效应的重要动力,虽然数量较少,但初步的证据显示这些惰性气体的器官保护作用是非常有意思的。虽然目前对氙气的生物学效应研究比较多,而且甚至可以作为惰性气体生物学效应的典范,许多重要的分子机制可能更容易从氙气的研究中获得。但从实用角度考虑,麻醉作用更小,价格更便宜的氩气可能具有更强的临床应用潜力和价值。当然,临床应用前仍需要开展更广泛的在体、离体和各类动物模型的深入细致的研究。而且具体的细胞分子机制仍需要深入探讨。

惰性气体在生物学领域显示出非常突出的作用,这显得非常奇怪,从化学活性上考虑,这些惰性气体不可能作为重要底物参与生物化学反应。但从生物学效应上看,作用是非常明显的,这给那些将生命现象简单地等价于物理化学过程的简单还原论提出了强大的反证。

关于这些气体作用的方法,当然作为一种非竞争性气体分子,影响一些重要分子发挥功能,例如干扰其他小分子和受体结合的速度等,也有可能干扰一些离子和气体通道,也有可能影响一些生物大分子的空间结构的改变。这些都是猜测,连假说都不算。但可能就是这样的作用方式。